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膜蛋白的跨膜區(qū)通常較為疏水，而研究人員通過(guò)生物信息學(xué)的分析發(fā)現(xiàn)，約有40%的單跨膜蛋白的跨膜區(qū)存在堿性氨基酸，其中包括廣泛表達(dá)的整合素家族，而這些堿性氨基酸主要分布在靠近富含酸性磷脂的質(zhì)膜內(nèi)側(cè)的位置。之前針對(duì)整合素aIIbb3的研究表明，跨膜區(qū)堿性氨基酸的突變會(huì)引起整合素的活化，但具體機(jī)制尚不清楚。
研究人員通過(guò)NMR，分子動(dòng)態(tài)模擬和細(xì)胞生物學(xué)方法研究T細(xì)胞中重要的整合素aLb2發(fā)現(xiàn)，突變跨膜區(qū)堿性氨基酸K702后，會(huì)引起跨膜區(qū)二聚體的不穩(wěn)定。分子動(dòng)態(tài)模擬結(jié)果顯示，酸性磷脂可以同時(shí)與b2亞基上的K702位點(diǎn)以及aL上的R1094位點(diǎn)相互作用,從而穩(wěn)定跨膜區(qū)異源二聚體。在生理狀態(tài)下,這一作用可以調(diào)控整合素aLb2胞外段的構(gòu)象以及對(duì)配體ICAM-1的親和力。
TCR活化后，胞外鈣離子快速內(nèi)流，引起胞內(nèi)鈣離子濃度升高，內(nèi)流的Ca2+可以通過(guò)與酸性磷脂結(jié)合，引起aLb2跨膜區(qū)的分離以及整合素的活化。該項(xiàng)研究提出了膜內(nèi)靜電相互作用在調(diào)控受體構(gòu)象及活性中的重要作用，同時(shí)提出了Ca2+內(nèi)流調(diào)控aLb2活性的新機(jī)制。由于堿性氨基酸在跨膜區(qū)中廣泛存在，這一蛋白-磷脂靜電相互作用調(diào)控膜蛋白結(jié)構(gòu)與功能的機(jī)制可能具有廣泛的適用性。
研究組一直從事脂質(zhì)分子調(diào)控T細(xì)胞重要受體結(jié)構(gòu)及功能的研究，前期的研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)層酸性磷脂通過(guò)與TCR/CD3以及CD28胞內(nèi)區(qū)堿性氨基酸簇發(fā)生靜電相互作用從而屏蔽TCR的活化以及CD28的下游信號(hào)，而T細(xì)胞初始激活產(chǎn)生的Ca2+可通過(guò)靜電競(jìng)爭(zhēng)解除TCR和CD28的屏蔽并促進(jìn)其活化，從而提高T細(xì)胞的抗原敏感性，放大T細(xì)胞信號(hào)強(qiáng)度。而該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)跨膜區(qū)的堿性氨基酸也可以通過(guò)與質(zhì)膜內(nèi)側(cè)的酸性磷脂形成靜電相互作用，調(diào)控受體蛋白的結(jié)構(gòu)和活化。
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